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宏基因组揭示新冠病毒病患者的肠道微生物群功能损害

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的冠状病毒病(COVID-19)主要感染呼吸系统,但也会影响其他器官,包括胃肠道等。众所周知,肠道微生物群可以调节宿主对呼吸道病毒感染的免疫反应,最近的研究也报告了SARS-CoV-2感染导致的肠道微生物群的改变,但对于微生物来源的代谢物是否也调节宿主对SARS-COV-2感染的免疫反应仍然未知。该研究旨在阐明肠道微生物群与宿主对SARS-CoV-2防御之间可能的机制联系。

 

 

文章标题:Prolonged impairment of short-chain fatty acid and L-isoleucine biosynthesis in gut microbiome in patients with COVID-19

标题译名:COVID-19患者肠道菌群中短链脂肪酸和L-异亮氨酸生物合成的持续损害

发表期刊:Gastroenterology (IF:22.682)

发表时间:2021.10.20 

 

研究策略:

 

COVID-19患者(n=66),非COVID-19患者对照组(n=70),评估患病严重程度,检测血液炎症标志物,使用宏基因组表征与疾病严重程度和免疫反应相关的肠道微生物组功能的改变和动态,并使用靶向代谢组学检测粪便微生物代谢物的变化。

 

主要研究结果

 

1、受试者临床特点

研究了66名确诊的SARS-CoV-2感染住院患者和70名年龄和性别匹配的对照(非COVID-19对照)。出院后对35名患者进行了随访。根据COVID-19严重程度分类标准,入院患者被分为危重(n=4)、重度(n=15)、中度(n=16)和轻度(n=31)。

 

2、COVID-19患者肠道微生物群功能改变

重症/危重症患者的微生物通路组成与对照组显著不同(图1A),并且他们的Bray-Curtis差异显著高于非COVID-19个体(图1B)。在检查的所有宿主因素中,COVID-19疾病严重程度对微生物功能通路的组成影响最大(图1C)。此外,COVID-19患者粪便中微生物途径的丰富度显著降低(图1D)。这些结果表明SARS-COV-2感染与肠道微生物群的功能改变有关。

 

图1. COVID-19患者基线肠道微生物组功能特征的改变

 

3、有益微生物功能的耗损及其与COVID-19严重程度的相关性

与非COVID-19对照相比,COVID-19患者中19条微生物途径被耗尽,其中7条与碳水化合物降解有关,参与乙酸生物合成的双歧杆菌分流途径显示出最大的减少,而尿素循环途径显示出最大的增加,表明COVID-19患者的SCFA生产能力受损,尿素循环能力增强。

 

将38条差异通路与COVID-19疾病严重程度相关联,糖衍生物降解、L-异亮氨酸生物合成等途径显示出显著的负相关,碳水化合物生物合成、嘌呤核苷酸生物合成等与患病严重程度呈显著正相关。

 

研究发现血浆中NT-proBNP、IL10、CXCL10、LDH CRP的水平升高和丙氨酸氨基转移酶以及血小板计数(PLT)、白蛋白和血红蛋白的水平降低与COVID-19患者更严重的症状显著相关。

 

4、SCFA的微生物功能与L-异亮氨酸生物合成和血浆检测物之间的相关性

参与SCFA生产的4种代谢途径与NT-proBNP显著负相关(图2)。L-异亮氨酸生物合成的超级途径与血浆CXCL-10和CRP水平呈负相关(图2)。已知,NT-proBNP是心力衰竭标志物,在最终死亡的患者住院过程中显著增加。CXCL10是一种促炎性趋化因子,血浆中的CRP水平因炎症而增加。

 

相比之下,尿素循环途径与CXCL-10呈正相关,血红素生物合成II途径与血小板计数呈负相关(图2)。低血小板计数与COVID-19中严重疾病和死亡率的风险增加有关,因此,这2条途径的过度表达可能与更多功能失调的免疫反应有关。总而言之,肠道微生物组可能会在功能上校准宿主对SARS-CoV-2感染的免疫力,从而影响COVID-19 的严重程度。

 

图2. 微生物途径与血浆测量值之间的Spearman相关性

 

5、COVID-19恢复后SCFA和L-异亮氨酸生物合成的微生物功能长期受损

严重/危重的患者在疾病消退后仍显示出与非COVID-19对照组显著不同的微生物组组成和功能(图3A和B),微生物途径的丰富度增加到与非COVID-19对照相当的水平(图3C)。重症患者基线样本中所有过度表达的途径在出院后都恢复到与对照组相当的水平。但是,参与SCFA和L-异亮氨酸生物合成的11条途径中9条在疾病解决后仍显示出持续消耗(图3D)。

 

图3. COVID-19恢复后SCFA和L-异亮氨酸生物合成的微生物功能长期受损

 

6、COVID-19粪便中降低的SCFA和L-异亮氨酸的浓度

在基线时COVID-19患者的粪便中SCFAs的浓度显著降低,包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸(图4A-G),L-异亮氨酸浓度也低于对照组(图4H)。表明SARS-CoV-2感染可能与肠道微生物组SCFA产生和L-异亮氨酸生物合成能力受损有关。并且在疾病消退30天后,重症/危重症患者的丁酸、戊酸、己酸和L-异亮氨酸浓度仍显著降低,这支持了SARS-CoV-2感染可能导致对肠道微生物组功能的长期影响。

 

此外,COVID-19患者的粪便丁酸盐水平与血浆IL10、CXCL-10和CRP呈显著正相关,与白蛋白呈负相关。赖氨酸与CXCL-10呈正相关,与PLT呈负相关。表明微生物群衍生的丁酸盐和L-异亮氨酸可能参与预防COVID-19的过度炎症。值得注意的是,细菌F prausnitzii是产生SCFA的途径和L-异亮氨酸生产途径的主要贡献者,暗示其可能在对抗SARS-CoV-2感染方面发挥有益作用。

 

图4. 粪便中乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、异丁酸、异戊酸和L-异亮氨酸的浓度

 

全文总结

 

COVID-19患者的肠道微生物组显示出SCFA和L-异亮氨酸生物合成能力受损,即使在疾病解决后仍持续存在。这两种微生物功能与宿主免疫反应相关,强调了肠道微生物功能在SARS-CoV-2感染发病机制和结果中的重要性。可能会制定补充SCFA或Lisoleucine的策略以改善疾病结果。

 

参考文献

Fen Zhang, Yating Wan, Tao Zuo, et al. Prolonged Impairment of Short-Chain Fatty Acid and L-Isoleucine Biosynthesis in Gut Microbiome in Patients With COVID-19, Gastroenterology, 2021. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.10.013

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