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解读长文综述 | 挖掘IBD中微生物组和微生物衍生物

简介

 

肠道微生物群对于通过代谢消化功能、免疫调节和肠道屏障完整性维持体内平衡至关重要。肠道微生物群的分类变化与多种人类疾病密切相关,包括炎症性肠病(IBD)。本综述重点介绍基于微生物群的功能研究和治疗发现的进展和挑战,特别是在IBD中。研究该主题的限制因素之一是该领域的新兴发展,其中一些候选药物的信息仍处于早期商业开发阶段。

 

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英文标题:Mining the Microbiome and Microbiota-Derived Molecules in Inflammatory Bowel Disease

中文标题:在炎症性肠病中挖掘微生物组和微生物衍生物

发表期刊:International Journal of Molecular Sciences

影响因子:5.923

发表时间:2021年10月18日

 

背景介绍:

 

IBD是一种慢性疾病,IBD分为两种亚型:溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。UC通常会影响结肠和直肠的黏膜,而CD可以影响肠道的任何部分,并且通常是透壁的。该疾病病因不明,已确定包括遗传易感性、环境因素、肠道微生物群以及三者之间的相互作用。

 

IBD肠道微生物组的分类

人类微生物组计划(HMP)是第一个对健康肠道微生物组进行全面大规模表征的项目,证明肠道微生物多样性由两个大门主导:拟杆菌门和厚壁菌门,变形菌门和放线菌也普遍存在,但丰度明显较低。

 

IBD中发生的肠道微生物群失调,主要标志是多样性的整体丧失和专性厌氧菌的减少。16S研究确定了共生细菌的消耗,表现为厚壁菌门和拟杆菌门的减少以及γ-变形菌门的增加。

 

Morgan等人重点强调了微生物分析中的混杂因素,例如年龄、生活方式、药物治疗和受影响的肠道区域,证明了代谢途径的变化比分类学变化更显着。

 

16S在属/科水平,模糊了一些变化的特异性。到全宏基因组鸟枪法的转变,通过识别与IBD相关的物种甚至菌株,实现了更好的分辨率;还能够识别特定的基因和途径,从而实现重要的功能表征。

 

Schirmer等人研究了一个大型纵向IBD队列,患者被跟踪一年,每两周取一次的粪便样本,宏基因组和宏转录组分析。结果表明随着时间的推移,分类学组成的变化与IBD疾病严重程度的变化相关。

 

Lloyd-Price等人对同一队列的进一步研究表明IBD伴随着柔嫩梭菌群和人罗斯拜瑞氏菌的减少,及大肠杆菌和瘤胃球菌的富集。在表征IBD生态失调动态时,包括疾病活动信息以及同一患者随时间发生的波动信息的重要性。与非IBD对照受试者相比,IBD的时间分类学变化更明显。

 

IBD中微生物群衍生候选药物的发现和功能研究

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粪群移植

粪群移植(FMT)是一种将来自健康个体的“正常”供体粪便引入患者的治疗方法。这种方法已经在临床中使用,有许多疾病正在接受FMT的2/3期试验。早期研究指出FMT在UC患者中显示出疗效。通过双盲探索:接受FMT的患者在8周后的总体临床或内镜缓解率为37%(n=64/278),而接受安慰剂的患者为18%。

 

但FMT尚未在任何国家获得UC和CD治疗的临床批准,由于该领域的监管批准存在重大问题,目前处于试验阶段。对于UC等慢性疾病需要给予多少剂量的FMT,是否应该通过灌肠或口服给药,是否用广谱抗生素进行预处理,最重要的是,供体材料应来自何处。考虑到微生物组中未知的数量,筛选的准确度也存在重大问题。

 

FMT可能含有治疗上重要的生物活性分子,这些治疗性生物活性分子或微生物菌株在很大程度上仍然未知。FMT作为“黑匣子”疗法的性质,无法标准化,和严重副作用的风险表明它不是治疗IBD的长期解决方案。

 

更好的选择是在FMT混合物中确定治疗上重要的生物活性分子和微生物菌株作为治疗的候选者。

 

活体生物治疗产品

活生物治疗产品(LBP)一词被定义为设计和开发用于治疗、治愈或预防人类疾病或病症的活生物体。

 

益生菌和LBP的主要区别在于监管声明方面;然而,一些益生菌在RCT完成并通过特定标准后可被归类为LBP。LBP可以是休眠孢子、微胶囊或冷冻干燥的全细菌,并且在治疗时旨在永久存在于肠道中。LBP相对于纯分子的优势包括能够在其所在肠道的特定生态位中连续递送效应分子,避免施用高剂量的生物活性物质。然而,仍然存在于与内源性微生物群的竞争适应性以及管理活微生物的安全性问题。

 

迄今为止,尚无批准用于IBD的LBP,临床试验仍在进行中。

 

肠道微生物的代谢组

在典型的代谢组学研究中,分离方法与基于光谱的分析技术相结合,包括核磁共振(NMR)、气相色谱质谱(GC-MS)或液相色谱质谱(LC-MS)。

 

肠道微生物群是由细菌和真菌直接或通过改变饮食和宿主分子产生的多种代谢物的来源。微生物组衍生的代谢物是肠道菌群失调和IBD之间因果关系的有力候选者,因为它们对宿主的功能影响多样,产量丰富,能够穿过粘液和肠上皮屏障,以及肠道中的化学稳定性。有针对性的研究已经确定了许多与IBD相关的代谢物。短链脂肪酸(SCFA)是肠道纤维发酵的重要微生物副产物,其中醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐是三种最丰富的代谢物。这些化合物通过Treg和IL-10激活具有抗炎作用。理论上使用SCFA作为补充剂将是治疗IBD的一种有前景的方法。

 

基于测序的方法

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宏基因组已应用于接受抗整合素生物治疗(vedolizumab)的IBD患者的粪便样本,并揭示了获得缓解的患者与难治性患者之间的明显差异。该研究发现,CD患者在基线时富集了13条通路,这些通路后来在第14周达到缓解,包括参与L-瓜氨酸、L-异亮氨酸生物合成的支链氨基酸(BCAA)生物合成通路。

 

小结:

 

未来将需要从FMT转向对LBP、代谢物和关键微生物基因/蛋白质治疗候选物的个体、联合体进行更具体的研究。这些分子的发现可能涉及基于测序的方法、代谢组学和潜在的微生物培养分级的组合。

 

正在进行的LBP在IBD中的临床试验将在未来几年为该领域产生重要结果,微生物群衍生的生物活性分子的发现和开发是一个相对较新的领域。

 

参考文献:

[1]Matthijs B, et al., Mining the Microbiome and Microbiota-Derived Molecules in Inflammatory Bowel Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2021.

 

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