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为什么说单细胞转录组测序技术是肿瘤研究中的“显微镜”？
肿瘤是一个具有高度复杂性的整体，其发生、发展、转移等过程离不开与其所处微环境持续的相互作用。肿瘤免疫微环境由许多不同种类的细胞组成，具有高度异质性，不同类型细胞对肿瘤发展起到不同作用。
传统的RNA测序（Bulk RNA-seq）方法只能获得混杂大量不同种细胞内基因表达信息平均后的结果，不能有效识别和描述肿瘤免疫微环境中存在的不同细胞种类及其所处状态。单细胞转录组测序（scRNA-seq）可以克服该障碍，并且基于单细胞水平，准确识别肿瘤微环境中不同免疫细胞类群及可用于特征性描述该类细胞的生物标志物，进而揭示其在发育和功能上所处的状态。
以下是单细胞转录组测序在肿瘤研究中的应用实例，以帮助您更好地理解单细胞测序在肿瘤研究中发挥的重要作用。
英文标题：Real‐Time Evolutionary Landscape of the Bronchial Epithelium and Corresponding Dynamic Immune Cell Alterations in Lung Squamous Cell Carcinogenesis
发表期刊：Advanced Science
影响因子：14.1
发表时间：2025年6月
组织类型：大鼠支气管
DOI：10.1002/advs.202413256
肺鳞状细胞癌(LUSC)仍然是非小细胞肺癌的第二大常见亚型，约占全球肺癌病例的20-30%。目前还没有一线靶向药物被批准用于治疗这种疾病。LUSC癌变过程中肿瘤细胞及其微环境进化的分子机制尚不清楚，极大地限制了患者的早期诊断和治疗效果。
为了还原致病过程并明确细胞进化的决定因素，本研究使用烟草来源的致癌物建立了大鼠模型，绘制了正常肺上皮、增生、化生、不典型增生、原位鳞状细胞癌(CIS)到浸润性鳞状细胞癌(SCC)的一系列单细胞转录组谱。研究发现，典型拷贝数变异(CNVs)在增生/化生阶段检测到的比例很大，其频率随着病变的进展而增加。在支气管上皮细胞向恶性细胞的进化过程中存在着三种不同的细胞发育轨迹（细胞状态），免疫感知发生在细胞转化的最初阶段。此外，持续暴露于致癌物诱导微环境重塑，其特征是单核细胞来源的巨噬细胞浸润，浆细胞样树突状细胞扩增和进行性T细胞衰竭。
这些发现描述了癌症和免疫微环境的进化轨迹，强调了CNV评估在早期筛查和对进展为LUSC的高风险病变进行免疫治疗的必要性。
英文标题：Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome
发表期刊：Nature
影响因子：48.5
发表时间：2025年6月
组织类型：人、小鼠肿瘤组织
DOI：10.1038/s41586-025-09071-2
外周血单个核细胞（PBMCs）中Y染色体丢失（LOY）是男性中最常见的体细胞改变，并且与上皮癌相关死亡率的增加有关。在肿瘤中，上皮细胞中的LOY也与生存率降低有关。本研究通过综合分析29种人类肿瘤类型的组织和单细胞RNA测序数据，以及自发性和同系移植小鼠模型，来探究PBMCs中的LOY为何会推动癌症死亡率的上升，以及PBMCs中的LOY、PBMCs衍生的免疫细胞和癌细胞之间是否存在关系。
研究发现，在人类和小鼠肿瘤中，恶性上皮细胞中LOY的发生率最高，但LOY也存在于肿瘤基质和免疫细胞中，恶性上皮细胞中的LOY可预测良性细胞中的LOY。此外，患者配对的肿瘤样本和PBMC样本之间也存在LOY的相关性。在良性细胞中，LOY在CD4+和CD8+T细胞中影响最大，这两种细胞均显示出免疫抑制的转录组学特征。此外，上皮细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞中LOY的程度独立预测生存率，同时具有上皮细胞和T细胞LOY的肿瘤患者预后最差。在此，研究建立了一个将免疫细胞中的LOY与恶性细胞中的LOY联系起来的模型，这可能在一定程度上解释了为什么PBMCs中的LOY与癌症死亡率的增加有关。简而言之，研究发现LOY可能导致免疫抑制和基因组不稳定性，从而影响肿瘤进展和治疗反应。这些发现为理解LOY如何影响癌症死亡率提供了新的视角，并提示LOY可能对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和CAR-T细胞疗法产生潜在影响。
英文标题：Single-Cell Analysis Reveals that Vitamin C Inhibits Bone Metastasis of Renal Cancer via Cell Cycle Arrest and Microenvironment Remodeling
发表期刊：Advanced Science
影响因子：14.1
发表时间：2025年5月
组织类型：小鼠肾癌骨转移组织
DOI：10.1002/advs.202501011
骨转移是肾细胞癌（RCC）患者中第二常见的远处转移部位，对癌症相关死亡率有着显著的贡献。转移过程既受到肿瘤细胞内在特性（如癌干细胞样特征）的驱动，也受到骨微环境的影响。理解癌细胞与其微环境之间复杂的相互作用对于识别能够消除转移起始细胞并预防明显转移的治疗靶点至关重要。
在本研究中，利用源自纤维蛋白凝胶诱导的三维肿瘤球体的肾癌细胞（这些细胞表现出干细胞样表型）构建了一种小鼠骨转移模型。研究发现，一种稳定的维生素C衍生物L-抗坏血酸2-磷酸镁（APM），在体外显著抑制肾癌干细胞样细胞的生长，并在体内抑制RCC骨转移的进展。scRNA-seq结果提示APM能够诱导细胞周期阻滞并降低癌细胞的转移潜力。此外，APM通过抑制破骨细胞分化和中性粒细胞募集来重塑肿瘤微环境。将APM与CXCR2拮抗剂SB225002联合使用，能够进一步抑制骨转移的进展。
总而言之，本研究提供了维生素C在骨转移微环境中抗肿瘤效应的高分辨率图谱，并支持开展维生素C在骨转移RCC中的临床试验的合理性。
英文标题：USP2 inhibition unleashes CD47-restrained phagocytosis and enhances anti-tumor immunity
发表期刊：Nature Communications
影响因子：15.7
发表时间：2025年5月
组织类型：小鼠LLC肿瘤组织
DOI：10.1038/s41467-025-59621-5
CD47/SIRPα轴传递一种“别吃我”信号，从而阻碍肿瘤细胞的吞噬清除。尽管针对CD47的阻断抗体在临床前模型中展现了有希望的抗肿瘤效果，但涉及人类癌症患者的临床试验并未获得理想结果。探索CD47的调控机制对于设计更有效的联合疗法至关重要。
本研究发现抑制USP2能够促使CD47降解并重塑肿瘤微环境（TME），从而增强抗PD-1免疫疗法的效果。USP2可以与CD47相互作用，通过去泛素化来稳定CD47，抑制USP2使CD47变得不稳定，进而增强巨噬细胞的吞噬作用。scRNA-seq结果显示，抑制USP2能够重新编程TME，表现为M1型巨噬细胞和CD8+T细胞增加，同时M2型巨噬细胞减少。将ML364与抗PD-1联合使用能够减少小鼠模型中的肿瘤负荷。在临床上，低水平的USP2表达预示着对抗PD-1治疗有更好的反应。
总之，该研究通过体内外实验验证了USP2抑制剂ML364能够通过降低CD47蛋白水平，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并重塑肿瘤微环境，从而显著提高抗PD-1免疫疗法的效果。此外，临床样本分析表明，低表达USP2的癌症患者对抗PD-1免疫治疗有更好的反应。这些发现揭示了USP2对CD47的调控机制，并且针对这一轴的靶向治疗能够增强抗肿瘤免疫。
英文标题：Glioblastoma-instructed astrocytes suppress tumour-specific T cell immunity
发表期刊：Nature
影响因子：48.5
发表时间：2025年5月
组织类型：人、小鼠脑组织
DOI：10.1038/s41586-025-08997-x
胶质母细胞瘤是最常见且最具侵袭性的原发性脑癌，对治疗的反应极小。星形胶质细胞在中枢神经系统中含量丰富，并且具有重要的免疫调节作用。然而，对于其在胶质母细胞瘤免疫反应中的作用知之甚少。
本研究利用临床胶质母细胞瘤样本和临床前模型样本的单细胞水平和组织水平的转录组测序、多重免疫荧光技术、基于CRISPR的体内细胞特异性遗传扰动以及体外小鼠和人类实验系统来填补这一知识空白。
研究发现一种星形胶质细胞亚群，它通过死亡受体配体TRAIL诱导T细胞凋亡来限制肿瘤免疫。此外，肿瘤细胞产生的IL-11是驱动星形胶质细胞中STAT3依赖性TRAIL表达的因子。星形胶质细胞通过STAT3信号传导以及TRAIL表达与胶质母细胞瘤患者复发时间缩短和总体生存率降低相关。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，通过CRISPR技术使星形胶质细胞中的IL-11受体或TRAIL失活能够延长生存期，并增强T细胞和巨噬细胞的反应。最后，在胶质母细胞瘤的临床前模型中，使用一种经过改造、能够在肿瘤微环境中表达阻断TRAIL的单链抗体的溶瘤HSV-1病毒进行治疗，能够延长生存期并增强肿瘤特异性免疫。
在肿瘤研究中，单细胞测序可以突破传统测序难以捕捉细胞间异质性这一局限，清晰地勾勒出肿瘤细胞内部不同亚群的特征，发现新的细胞亚群，包括它们的基因突变情况、基因表达模式差异等，可以进行拟时序分析和细胞周期分析，推测细胞发育轨迹和存亡，细胞通讯分析可帮助理解细胞间相互作用的复杂机制，这对于深入理解肿瘤的起源、发展进程以及耐药机制等至关重要，助力实现肿瘤治疗从“一刀切”模式迈向高度精准化、个性化的新阶段，极大地推动肿瘤研究向纵深发展。 Ps:关注单细胞转录组在肿瘤研究的应用请联系当地业务经理获取原文，若您有关于单细胞转录组的疑问或者测序意向，欢迎与我们联系。 识别下方二维码联系我们 参考文献： [1] Luo B, Luo Y, Chen S, et al. Real-Time Evolutionary Landscape of the Bronchial Epithelium and Corresponding Dynamic Immune Cell Alterations in Lung Squamous Cell Carcinogenesis. Adv Sci (Weinh). [2] Chen X, Shen Y, Choi S, et al. Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome.Nature. 2025;642(8069):1041-1050. [3] Zhang J, Zhang Q, Lin G, et al. Single-Cell Analysis Reveals that Vitamin C Inhibits Bone Metastasis of Renal Cancer via Cell Cycle Arrest and Microenvironment Remodeling. Adv Sci (Weinh). [4] Dai P, Sun Y, Huang Z, et al. USP2 inhibition unleashes CD47-restrained phagocytosis and enhances anti-tumor immunity. Nat Commun. 2025;16(1):4564. [5] Faust Akl C, Andersen BM, Li Z, et al. Glioblastoma-instructed astrocytes suppress tumour-specific T cell immunity. Nature. 2025;643(8070):219-229.
