英文标题：Genes linked to schistosome resistance identified in a genome-wide association study of African snail vectors

发表期刊：Nature Communications

发表时间：2025.07

IF：15.7

研究基于PacBio HiFi测序数据进行混池全基因组关联分析（GWAS），解析了血吸虫病主要媒介——非洲淡水螺Biomphalaria sudanica的抗血吸虫抗性的遗传解析。通过结合群体结构分析、比较基因组学，研究揭示了SudRes1和SudRes2基因区域在螺类抵抗曼氏血吸虫感染中的核心作用，系统性阐明种群遗传结构与结构变异驱动的免疫基因进化机制。

研究背景

血吸虫病作为仅次于疟疾的第二大寄生虫病，全球感染人数超过2.6亿，尤其在非洲等资源匮乏地区，造成了严重公共卫生危机。螺类作为血吸虫生命周期中不可或缺的中间宿主，其持续释放尾蚴的能力使传播链极难阻断。现有防控措施如杀螺剂等，因生态毒性强、大范围施用困难且易引发种群反弹，而难以推广。因此，解析非洲淡水螺这种血吸虫重要中间宿主的血吸虫感染抗性遗传基础，成为实现2030年全球消除血吸虫病目标的关键突破点。

研究结果

研究团队共采集了493个阳性螺（即释放曼氏血吸虫尾蚴的个体）和295个阴性螺（即既不释放曼氏血吸虫尾蚴，也未检测出PCR阳性）样本，分别构建阳性混池和阴性混池，并进行illumina测序（阴性混池测序深度438.98X，阳性混池测序深度749.28X）。在混池GWAS（pooled-GWAS）分析中，研究人员首先对数据进行清洗质控，去除血吸虫源序列污染，随后比对参考基因组得到4,498,972个SNPs。使用Fisher评估每个SNP与抗性表型的关联性，并采用"双变异"筛选标准：即在50 kb基因组窗口内需存在至少两个邻近（1.5–50 kb间距）且强关联（p≤2.5×10-⁹）的变异位点，最终，在第5号和第6号染色体上定位到两个与抗性相关候选区域（SudRes1和SudRes2）。

混池全基因组关联分析（pooled-GWAS）结果曼哈顿图

为了验证GWAS分析得到的结果，研究团队构建了包含470个候选位点的panel，用于扩增验证。随后，对独立验证集的220只样本和GWAS子集中的276只样本进行多重PCR扩增，以获取并验证每个样本的位点基因型信息。

多重Pcr扩增验证混池GWAS结果中的候选位点

随后，研究团队通过ADMIXTURE群体结构分析，发现群体中的两个种群结构样本的感染率存在差异，在群体1中样本感染率达73%，而群体2中样本感染率仅26%。通过统计学分析，发现群体2血统占比与抗性显著正相关，且该效应在群体边界个体（以>90%单一群体血统为阈值）中尤为突出。

为了进一步验证结果，研究团队选取了SudRes1与SudRes2区域代表性位点的双抗性纯合子样本Bs2280，通过Pacbio HiFi测序数据进行基因组组装，获得了基因组大小为0.98G的抗性参考基因组。随后将Bs2280组装基因组与易感参考基因组的SudRes1和SudRes2区域进行比对，发现抗性基因组在SudRes1区域存在多个受体样蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTP）基因的胞外表皮生长因子（EGF）结构域完全缺失，导致其无法被血吸虫识别蛋白结合，从而阻断寄生虫入侵的初始信号传导；在SudRes2区域，抗性基因组在凋亡抑制蛋白BSUD25704中可以表达完整的391个氨基酸序列的蛋白，而易感型基因组存在突变仅表达323个氨基酸的异构体蛋白。同时，新增的旁系同源基因扩展了富含亮氨酸重复序列的GPCR基因簇（GRL101-like） ，形成具有C型凝集素（CTL）结构域的病原识别复合体。

SudRes1基因组区域特征分析

基于抗性区域的基因结构分析和验证，研究团队推断，抗性非洲淡水螺通过缺失与易感相关的基因结构域，使胞外表皮生长因子无法被血吸虫的识别蛋白识别。同时，通过新增旁系同源基因，它们获得具有C型凝集素域的病原识别复合体，从而产生阻断血吸虫感染的特异性免疫机制。

总结

研究通过对非洲血吸虫病媒介非洲淡水螺（Biomphalaria sudanica）开展混合池全基因组关联分析，鉴定得到两个显著关联的抗性基因组区域，并解析了抗性基因的分子机制。并且系统性阐明种群遗传结构与结构变异驱动的免疫基因进化机制，为开发抗虫药物提供了关键分子靶点，对推进全球血吸虫病消除行动具有重要意义。

参考文献：Pennance, T., Tennessen, J.A., Spaan, J.M. et al. Genes linked to schistosome resistance identified in a genome-wide association study of African snail vectors. Nat Commun 16, 6918 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61760-8